Есть вопросы, замечания?

ЗАДАТЬ ВОПРОС

Статьи

Упаковка для лекарственных препаратов

Требования, конструктивные особенности применительно к GMP

М.М. Губин,
Ген. директор фирмы ВИПС-МЕД,
канд. техн. наук

Введение

Операция герметичной укупорки в процессе производства лекарственных препаратов (ЛП) играет ключевую роль, особенно при изготовлении стерильных лекарственных форм (ЛФ). Качественная укупорка обеспечивает сохранность ЛП в период его транспортировки, хранения и использования потребителями. Нужно сразу отметить, что существует первичная упаковка, т.е. упаковка, в которой непосредственно размещено лекарство, а также вторичная или внешняя упаковка, т.е. картонные или пластиковые коробки, боксы, полеты, которые обеспечивают удобство хранения, транспортировки и использования. Принципиально важным для ЛП является качество первичной упаковки, которой и будет уделено основное внимание в этой статье.

 

II. Требования к упаковке

Современные ЛП отличает огромное количество различных вариантов и форм упаковки. Несмотря на такое разнообразие можно сформулировать основные требования, которые должны выполняться независимо от формы используемой упаковки.

Эти требования можно условно разделить на четыре типа:

1. Конструктивные требования к первичной упаковке.

2. Требования к материалам.

3. Специфические требования, зависящие от типа препарата, конструкции упаковки и технологии изготовления.

4. Общие требования к упаковке.

 

1. Конструкция первичной упаковки должна обеспечивать:

  • защиту ЛП от воздействия неблагоприятных воздействий внешней среды;
  • предохранять от механических воздействий;
  • обеспечить герметичность и стабильность;
  • защиту от микробного загрязнения;
  • дозированное или поштучное извлечение ЛП;
  • эстетичный внешний вид и удобство использования;
  • элементы конструкции должны быть стандартизированы, не должно быть отклонений от геометрических размеров;
  • элементы первичной упаковки должны быть сконструированы с возможностью их автоматической обработки и герметичного соединения на автоматическом оборудовании.

 

2. Материалы первичной упаковки не должны содержать:

  • тяжелых металлов, мышьяка, других вредных примесей, в количествах, превышающих нормативы;
  • красителей, не разрешенных к применению;
  • канцерогенных и токсичных компонентов;
  • постороннего запаха;
  • микробной обсемененности выше установленных норм;

Не допускается:

  • повреждения защитных покрытий;
  • наличия механических загрязнений;
  • материалы не должны быть хрупкими и должны выдерживать термическую и механическую обработку, обработку дезинфицирующими растворами;
  • материалы должны быть нейтральными и не вступать во взаимодействие с компонентами ЛП.

 

3. Специфические требования к упаковке определяются в основном типом лекарственного препарата и технологическим процессом его изготовления. Например, при хранении ряда препаратов не допускается воздействие на них прямого солнечного света, поэтому упаковка должна быть непрозрачной или, например, для стеклянных флаконов выполнена из оранжевого стекла. Для инъекционных растворов, глазных капель, наоборот, упаковка должна быть максимально прозрачна для возможности контроля микрозагрязнений.

 

4. Общие требования к упаковке:

  • четкость напечатанных на упаковке текстов;
  • краткая аннотация или инструкция по применению;
  • цветное оформление;
  • отсутствие вспомогательных средств для вскрытия упаковки;
  • по возможности наличие контроля первого вскрытия;
  • безопасность в обращении, отсутствие острых углов и краев.

 

III. Дополнительные требования к укупорочным элементам при их использовании в автоматических машинах

Большинство перечисленных выше требований очевидны и, как правило, соблюдаются в современной упаковке. Однако в связи с переводом производств на соответствие требованиям GMP возникает ряд специфических условий, которые необходимо учитывать при конструировании или выборе первичной упаковки. Одним из основных и принципиальных требований GMP является максимальная воспроизводимость и повторяемость процессов, а также минимальное участие в этих процессах человека. Это означает, что все процессы фармпроизводства должны быть автоматизированы.

Упаковка играет ключевую роль в процессе автоматизации производства ЛП. Как уже указывалось выше, все элементы упаковки должны быть стандартизированы, не иметь отклонений от заданных размеров, обрабатываться в автоматических линиях. Это означает, что элементы упаковки должны быть автоматически сориентированы определенным единственным образом и соединены вместе в автоматическом режиме.

Как правило, при изготовлении ЛП основной проблемой является ориентация и соединение укупорочных элементов, т.е. капельниц, крышек, пробок, колпачков и т.п.

Классическим примером оптимальной конструкции флакон-пробка-колпачок, стандартизированной во всем мире, является пенициллиновый флакон с диаметром горловины D=20 мм, резиновая пробка и алюминиевый колпачок. Они хорошо ориентируются и обрабатываются автоматически, соединение получается герметичным и надежным. Сейчас с развитием рынка лекарств все чаще используется упаковка из пластика, особенно для глазных и назальных препаратов и для нестерильных ЛП. Для пластика отсутствуют стандарты на упаковочные элементы, поэтому разработчики ЛП, как правило, используют собственные конструкции упаковки. При этом, часто не учитывается возможность их автоматической ориентации и подачи.

Рассмотрим основные критерии, которые должны использоваться при выборе элементов упаковки на примере капельницы и крышки; Рис.1а, б.

Для обеспечения безостановочной работы автоматической машины укупорочные элементы должны:

а) легко ориентироваться, т.е. располагаться в бункере в строго определенном, единственном, положении,

б) легко двигаться по направляющим в бункере и по конвейеру к месту укупорки,

в) легко вставляться и/или закручиваться на горловине флакона.

Рис. 1. Элементы упаковки: капельница (а); крышка (б); металлический колпачок (в); резиновая пробка (г).

Для обеспечения определенной ориентации в случае удлиненной конструкции, например капельницы (Рис.1а), необходимо, чтобы центр тяжести был ярко выражен (D) и смещен по отношению к буртику капельницы (F), т.е. Lв ? 0,8 Lн. В этом случае точками опоры капельницы всегда будут буртик капельницы (F) и удлиненная часть капельницы (В). Для облегчения ориентации капельницы, желательно, чтобы d1 < d2.

Для обеспечения эффективной подачи элементы должны иметь гладкую без шероховатостей поверхность и скругленные формы.

При подаче крышек, колпачков возникает еще одна проблема – они могут входить друг в друга и собираться по несколько штук, при этом их очень трудно разъединить. Чтобы исключить это, крышка не должна иметь форму конуса. Для крышек, имеющих ступенчатую форму (наиболее распространенную) должны выполняться следующие условия: d2 ? 0,8d3, d1 ? 0,8d2.

Это означает, что больший диаметр d1 в принципе не может войти во внутреннее отверстие с диаметром d3, а наименьший диаметр d2 легко выходит из d3 (не заклинивает).

По этой же причине крышка не должна иметь форму конуса, т.к. конус легко входит во внутреннее отверстие с резьбой и может происходить заклинивание, что очень сложно устранить автоматически. Несколько элементов собираются в цепочки, и происходит остановка оборудования. Это правило также очень важно соблюдать и для металлических колпачков, Dн > Dв, где Dн – наружный диаметр колпачка, Dв – внутренний.

До недавнего времени это условие не учитывалось. Наоборот, некоторые производители колпачков делают их с небольшим конусом, что значительно упрощает процесс штамповки, однако приводит к постоянным сбоям в работе автоматического оборудования.

Наконец, последняя стадия процесса – установка или одевание капельницы, крышки, колпачка на флакон. Здесь также должны соблюдаться определенные правила при конструировании укупорочных элементов.

Пробки и капельницы должны легко и точно входить внутрь флакона, для этого:

а) они должны иметь фаску или скругление (Рис.1а, г; фаска С) в той части, которая входит во флакон. Длина ее должна удовлетворять условиям Lк < 0,3Lв;

б) остальная часть поверхности должна быть строго гладкой, цилиндрической, без шероховатостей. Это также очень важное условие. Если поверхность, входящая внутрь флакона, будет иметь форму конуса, то возникают большие проблемы при одевании пробки, ее нельзя плотно установить на флаконе. Примером неудачной конструкции может служить пробка резиновая 4Ц, которая была разработана в советское время, без учета возможности автоматической обработки. Ее внутренняя часть имеет форму конуса. В настоящее время нами разработан специальный метод укупорки пробкой 4Ц с использованием дорогостоящих манипуляторов. У пробок, выполненных в соответствии с западными стандартами, таких проблем нет.

Если рассматривать пластиковые флаконы с точки зрения их обработки в автоматах, то основным требованием для них является обеспечение жесткости конструкции флакона. Если флакон не имеет достаточной жесткости, он может «заминаться» в процессе сортировки и ориентирования, при подаче на автоматических линиях и при установке на него укупорочных элементов. Это происходит обычно при достаточно больших усилиях.

IV. Основные типы флаконов, емкостей и укупорочных элементов

Изготовление флаконов и емкостей для жидких и сыпучих ЛС производится в основном из стекла, обычно для стерильных препаратов и пластика в основном полиэтилен, полистирол, полипропилен и др.

По способам укупорки и применяемых для этих целей материалов их можно разделить на следующие группы:

1. Стеклянный (реже пластиковый) флакон с гладким горлом, резиновая пробка и металлический колпачок; Рис.2. Этот тип упаковки используется в основном для производства стерильных ЛП, которые вводятся внутривенно или внутримышечно. При этом после отбора ЛП из флакона через пробку герметичность и стерильность не нарушаются.

Рис. 2. Элементы упаковки для производства стерильных ЛП.

2. Пластиковый (или стеклянный) флакон с винтовым горлом, пробка-капельница, пластиковый колпачок (обычно с контролем первого вскрытия); Рис. 3. Чаще всего такой тип упаковки используется для стерильных назальных, глазных капель, где необходима точная дозировка, при этом во время первого вскрытия нарушается стерильность ЛП. Для нестерильных ЛП есть еще один способ герметичной упаковки, чаще используемый при герметизации сыпучих веществ или таблеток. В этом способе используется комбинированная металлопластиковая мембрана, которая наваривается (наплавляется) на горловину флакона (банки).

Рис. 3. Элементы упаковки для для стерильных и нестерильных ЛП для назального и перорального введения.

3. Стеклянный или пластиковый флакон с винтовым горлом и металлический колпачок с герметизирующей прокладкой; Рис. 4. Обычно используется при производстве нестерильных препаратов: настоек, лечебного питания, сиропов и т.п.

Рис. 4. Упаковка для нестерильных жидких ЛП.

4. Стерильные емкости с ЛП, герметизация и запайка которых производится в процессе изготовления ЛП; Рис. 5. Для стекла это ампулы, для пластика – емкости с ЛП, изготовление которых часто производится в одном технологическом цикле с дозированием и запайкой ЛП (технология «bottelpack»). Автором и лидером этой технологии является немецкая фирма Rommelag.

Рис. 5. Упаковка стерильных ЛП, произведенных по технологии «bottelpack».

5. Упаковка ЛП в форме спреев или аэрозолей; Рис. 6. Используется стеклянный или пластиковый флакон с механическим микродозатором в случае спрея и с клапанно-распылительной головкой в случае аэрозоля. При этом для вывода различных ЛП используются разные типы насадок.

 

Рис. 6. Элементы упаковки для ЛП в форме спреев и аэрозолей.

В заключение осталось отметить, что при выборе или разработке современной упаковки наряду с традиционными требованиями к материалам, конструкции, дизайну и т.п. необходимо учитывать возможность автоматизированной обработки всех элементов упаковки. Конечно, в данной статье даны только некоторые принципиальные моменты, на которые следует обращать внимание.

На практике в каждом конкретном случае уже на этапе разработки или выбора упаковки необходимо консультироваться с разработчиками упаковочного оборудования. Это особенно актуально сейчас – на этапе перехода фармацевтических предприятий России на технологии и производства, соответствующие требованиям GMP, где основными и принципиальными требованиями являются воспроизводимость и повторяемость технологии, что может быть обеспечено только при использовании автоматических машин.

 

 

Список литературы

1. ОСТ 64-803-01. Тара транспортная, групповая и потребительская для лекарственных средств

2. В.Ф. Столепин, Л.Л. Гурарий. «Исходные материалы для производства лекарственных средств». М.: Медицинское информационное агентство, 2003 г.

3. «Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм», И.И. Краснюк и др. М.: Издательский центр «Академия», 2006 г.

4. М.М. Губин «Основные проблемы разработки и изготовления элементов упаковки, связанные с использованием их в автоматических упаковочных машинах» Семинар «Школа фармупаковки 2005» - Тезисы доклада, 2005 г., Санкт-Петербург, с. 13.